Interdisziplinäre Kurzgefaßte Leitlinien der Deutschen Krebsgesellschaft[Informationszentrum für Standards in der Onkologie - ISTO]
Stellungnahme zur Früherkennung der Karzinome von Zervix, Endometrium, Vulva und Vagina
I. Früherkennung des Zervixkarzinoms
Die Inzidenz des Zervixkarzinoms in Deutschland ist seit Einführung des jährlichen Zervixabstriches im Rahmen der Krebsfrüherkennung im Jahr 1971 um über 60 % gefallen. Die Inzidenz ist von 35,8 pro 100.000 vor dem Screening auf 12 pro 100.000 gesunken (1,2,3). Das Zervixkarzinom ist damit unter den Organkrebsen der Frau auf die 11. Stelle zurückgefallen (1). Dieser Abfall ist um so bemerkenswerter als gleichzeitig die Rate des Carcinoma in situ, wahrscheinlich aufgrund geänderten Sexualverhaltens, signifikant angestiegen ist (4). Für das Jahr 2000 wird mit etwa 6.000 Neuerkrankungen und mehr als 2.000 Sterbefällen an Zervixkarzinomen in Deutschland gerechnet.
Wie in anderen Ländern auch, scheinen in Deutschland Inzidenz und Mortalität seit einigen Jahren zu stagnieren. Der wichtigste Grund für die Persistenz des Zervixkarzinoms ist übereinstimmend in allen Ländern in etwa der Hälfte der Fälle die fehlende Teilnahme an einer Untersuchung (5,6,7,8,9,10). Von 12.560 invasiven Zervixkarzinomen des Jahres 1997 in den USA werden 50 % als überhaupt nicht gescreent und 10 % als schlecht gescreent eingestuft (9). Daraus ergibt sich eindeutig, dass jede Strategie, die sich nur auf Addition zusätzlicher Verfahren oder auf die Einführung neuer Labortechniken bei der Früherkennung des Zervixkarzinoms beschränkt, nur eine marginale Verbesserung der Inzidenz- und Mortalitätszahlen herbeiführen kann.
Der Zervixabstrich ist einfach in der Durchführung, beliebig oft wiederholbar, praktisch ohne Nebenwirkungen und vor allem kostengünstig. Die Spezifität liegt über 95 %. Der größte Nachteil des zytologischen Abstriches ist die unbefriedigende Sensitivität, die in der Literatur zwischen 20 und 95 % beträgt. Die Sensitivität ist für leichtere Läsionen (CIN I und II) deutlich niedriger als für schwerere Läsionen (CIN III und invasives Karzinom). Eine allgemein gültige Schätzung ist derzeit nicht möglich, so dass eine Sensitivität um 50 % Diskussionsgrundlage sein kann.
Das zytologische Screening ist jedoch nie als Einzeltest sondern immer als Abstrichserie konzipiert worden. Bei einer Sensitivität von 50 % des Einzelabstriches kumuliert die Sensitivität mit einer Serie von 4 Abstrichen auf 93 %.
Die wichtigsten Mängel des Deutschen Vorsorgeprogramms sind die patientengesteuerte Rekrutierung (opportunistisches Programm), die bisher praktisch vollkommen fehlende zeitnahe und für Auswertungen geeignete zentrale Datenerfassung, die hohe Abstrichfrequenz mit Tendenz zur Übertherapie sowie die mangelnde Qualitätssicherung bei relativ vielen Kleinlabors (11).
Aufgrund der ursächlichen Beziehung von HPV (Humanes Papillomvirus) und Zervixkarzinom und verbesserter, kommerziell verfügbarer Testmethoden wird eine Integration des HPV-Nachweises in das primäre Screeningprogramm diskutiert (13,15). Hierbei wird insbesondere auf die höhere Sensitivität im Vergleich mit einem einmaligen Abstrich hingewiesen (20-32 %). Die Sensitivität des HPV-Nachweises, also die Zahl der richtig negativen Fälle, liegt mit ca. 90 % signifikant höher. Allerdings zeigt sich eine erhöhte Falsch-Positiv-Rate (schlechte Spezifität), die bei einer seltenen Erkrankung wie dem Zervixkarzinom von besonderer Bedeutung ist (14). Neben dieser Falsch-Positiv-Rate ist auch bislang nicht bekannt, inwieweit der negative HPV-Nachweis auch nach mehreren Jahren noch standhält. Dies ist deshalb wichtig, da nur dann ein HPV-Nachweis zusätzlich zur Zytologie im Screening durchgeführt werden sollte, wenn man sich vorstellen könnte, dass dieser negative HPV-Nachweis prospektiv eine gute Prognose für mehrere Jahre Bestand hat und damit Krebsvorsorgeuntersuchungen bei gleicher oder sogar höherer Sicherheit nur alle 3 oder 5 Jahre durchgeführt werden müssten.
Der im gesetzlichen Krebsfrüherkennungsprogramm (GKFP) der Bundesrepublik seit 1971 propagierte zytologische Zervixabstrich ist weiter die Standarduntersuchung zur Früherkennung des Zervixkarzinoms. Die Integration des HPV-Nachweises in das Screening auf Zervixkarzinomen ist derzeit nicht zu empfehlen. Anders ist die Frage zu bewerten, inwieweit der HPV-Nachweis dazu dienen kann, Frauen mit zytologischen Abnormitäten, wie leichten und mässigen Dysplasien, bezüglich ihres Risikos für die Entwicklung einer schweren intraepithelialen Neoplasie oder eines invasiven Zervixkarzinoms im Rahmen einer Abklärungs- oder Zusatzdiagnostik zu erkennen. Zwar gibt es Studien die zeigen, dass bei einem zytologischen Verdacht auf eine CIN I- oder CIN II-Läsion (CIN = cervikale intraepitheliale Neoplasie) und zweimal negativem high risk HPV-Nachweis ein Risiko von weniger als 1 % für die Entwicklung einer schwergradigen Neoplasie besteht, Frauen also bei fehlendem high risk HPV-Nachweis geschützt sind, andererseits jedoch ein mehrfach positiver HPV-Nachweis in diesen Fällen nur in der Hälfte der Patientinnen das Risiko für eine Progression beinhaltet. Die andere Hälfte der Frauen wird trotz positivem high risk HPV-Nachweis eine Persistenz oder Regression der Läsion erfahren. Darüberhinaus sind die heute allgemein kommerziell verfügbaren Testverfahren (hier Hybrid Capture II-Test) aufgrund der hohen Prävalenz des positiven Testergebnisses für die Einstufung des Progressionsrisikos nicht geeignet.
Aufgrund dieser Daten wird empfohlen, bei einer zytologischen Diagnose CIN I oder CIN II auf jeden Fall zur weiteren Diagnostik zunächst eine Kolposkopie und eine gezielte Knipsbiopsie mit histologischer Sicherung durchzuführen, da nur durch die histologische Untersuchung das Vorliegen einer schwergradigen Läsion oder sogar eines Karzinoms definitiv nachgewiesen werden kann.
Untersuchungen verschiedener Arbeitsgruppen zeigen, dass nicht nur der HPV-Test und hier die wiederholt negativen Befunde für die Screeninguntersuchung von entscheidender Bedeutung sein wird sondern auch neue molekularbiologische Testverfahren, die das Früherkennungsprogramm des Zervixkarzinoms erheblich verändern werden. Hierzu gehören Untersuchungen, die onkogen-aktivierte HPV-Infektionen erfassen (16,17,18). Dazu gibt es erste Untersuchungen z.B. durch den Nachweis der p16INK4a-Expression. Zu diesen ersten Untersuchungen liegen jedoch nur Querschnittsstudien und keine prospektiven Daten vor. Diese sind jedoch unbedingt erforderlich, bevor man solche Testverfahren für den klinischen Alltag empfehlen kann.´Ähnliches gilt für p53-Varianten und andere genetische Marker. Neben diesen neuen Testverfahren mit der Aussicht auf hohe Spezifität und Sensitivität darf nicht vergessen werden, dass in 3 bis 4 Jahren Impfstoffe zur Verfügung stehen werden, die bei HPV-Nachweis bzw. einer onkogen-aktivierten HPV-Infektion zu einer therapeutischen bzw. auch einer prophylaktischen Impfung eingesetzt werden können.
II. Früherkennung des Endometriumkarzinoms
Das wichtigste Symptom des Endometriumkarzinoms ist die uterine Blutung bei post-menopausalen Frauen. Die irreguläre postmenopausale Blutung führt in rund 15 % der Fälle zur Diagnose des Endometriumkarzinoms und muss differenzialdiagnostisch zum Zervixkarzinom gesehen werden. Eine Variation der Intensität und Frequenz der Blutung bei postmenopausalen Frauen ist ebenfalls verdächtig. Die Früherkennungsuntersuchungen zum Endometriumkarzinom sind tumororientiert. Screeninguntersu-chungen wie z.B. transvaginale Sonographie haben keinen signifikanten Effekt in Bezug auf die Erkennung von früheren Stadien bzw. im Bezug auf die Mortalität gezeigt.
III. Früherkennung des Vulva- und Vaginalkarzinoms
Die Inzidenz des Vulvakarzinoms beträgt 2/100.000 pro Jahr, 0,4 bei 30-jährigen und 20 bei 70-jährigen. 6 - 9 % aller Vulvamalignome sind Melanome. Die Inzidenz des Vaginalkarzinoms beträgt 0,4 auf 100.000. Vaginalkarzinome treten häufiger metastatisch und fortgeleitet von Zervix und primärem Vulvakarzinom auf. Im Jahr 1999 sind in der BRD 559 Frauen an Vulva- und 211 Frauen an Vaginalkarzinom gestorben. Insgesamt eignen sich sowohl die Vulvakarzinome als auch die Vaginalkarzinome für Screeninguntersuchungen. Es gibt über lange Jahre beobachtbare Vorstadien und entsprechende Behandlungsmöglichkeiten. Als Untersuchungsmethoden eignen sich Inspektion, Vulvo- bzw. Vaginoskopie und Zytologie. Als "goldenen Standard" zur Diagnosesicherung haben sich Stanzbiopsie bzw. Probeexzision mit histologischer Sicherung ergeben. Risikogruppen für das Vulvakarzinom sind Patienten mit Z.n. Zervixkarzinom, Vulva- und Vaginalneoplasie (> 60 Jahre), chronischen Beschwerden wie z.B. Juckreiz sowie Nikotinabusus.
Sowohl die Vulva- als auch die Vaginalkarzinome sind Tumorentitäten, die sich für Vorsorge und Früherkennungsmassnahmen prinzipiell eignen. Die für die Früherkennung der Tumoren notwendigen Methoden sind einfach durchzuführen und von geringer Kostenintensität. Die Methoden haben eine mittlere Vorhersagekraft (siehe Zytologie beim Zervixkarzinom), die Diagnosesicherung (Histologie, Stanzbiopsie) ist wenig belästigend. Insgesamt verhindert jedoch die niedrige Prävalenz der beiden Erkrankungen ein ge-eignetes Setting im Screening. Damit kann festgestellt werden, dass eine konsequente Screeninguntersuchung auf Vulva- und Vaginalkarzinome bei unausgewählten asymptomatischen Frauen nicht durchgeführt werden kann. Es sollte jedoch als Merkmal bei der gynäkologischen Vorsorge eingefügt werden (Richtlinien der Bundesärztekammer) und im Berichtsvordruck gesondert erwähnt werden: "Zusätzlich vom Beginn des 30. Lebensjahres an: Inspektion der Vulva und Vagina." Weitere Massnahmen nur bei Auffälligkeiten bzw. bei Verdachtsdiagnose, Untersuchung nur bei Risikopatientinnen. Resumée: Für die Früherkennung mittels einer Vorsorgeuntersuchung bezüglich des Vulva- und Vaginalkarzinoms besteht kein vordringlicher medizinischer (gesundheitspolitischer) Bedarf.
Literatur
Verfahren zur Konsensbildung:
Die Stellungnahme basiert im Wesentlichen auf den Ausführungen von: Prof. Dr. Matthias W. Beckmann, Erlangen; Prof. Dr. A. Böcking, Düsseldorf; Prof. Dr. M. von Knebel-Doeberitz, Heidelberg; Prof. Dr. Martin Link, Dresden; Dr. Armin Malter, Merzig; Prof. Dr. Schenk, München; Prof. Dr. Achim Schneider, Jena; Dr. V. Schneider, Freiburg; Prof. Dr. Hans-Georg Schnürch, Neuss Weitere Teilnehmer der Arbeitsgruppe: Prof. Dr. Gunther Bastert, Heidelberg; Prof. Dr. E. W. Breitbart, Buxtehude; Prof. Dr. D. Hölzel, München; Dr. K. Klingelhöfer, St. Augustin; Prof. Dr. Rolf Kreienberg, Ulm; Prof. Dr. K. Norpoth, Münster; Herr Beck, Frankfurt; Frau Nioduschewski, Frankfurt Korrespondenzadresse:
Prof. Dr. med. Rolf Kreienberg
Erstellungsdatum:Überarbeitung:Überprüfung geplant: Stand der letzten Aktualisierung: Oktober 2000 © Deutsche Krebsgesellschaft Autorisiert für elektronische Publikation: AWMF online HTML-Code optimiert: 29.05.02 10:19:58 | ||||||||